अल्जाइमर रोग के लिए इम्यूनोथेरेपी

. मानव न्यूरोपैथोलॉजी और प्रीक्लिनिकल अध्ययनों के आधार पर इम्यूनोथेरेपी एक संभावित आशाजनक उपचार रणनीति साबित हो रही है।

इम्यूनोथेरेपी: चिकित्सीय लक्ष्य

अनुसंधान प्रयासों के बावजूद, अल्जाइमर रोग (एडी) की ओर जाने वाले सटीक तंत्र काफी हद तक अज्ञात हैं: यह रोग को रोकने या संशोधित करने में प्रभावी टीकाकरण के लिए संभावित चिकित्सीय लक्ष्यों की पहचान के लिए एक सीमा का प्रतिनिधित्व करता है।

रोग की प्रगति अच्छी तरह से ज्ञात नहीं है, लेकिन यह कम से कम आंशिक रूप से और एडी के कुछ रूपों के लिए β-एमिलॉयड और ताऊ प्रोटीन के परिवर्तित चयापचय से जुड़ा हुआ माना जाता है जो स्वयं को β-एमिलॉयड प्लेक के संचय के रूप में प्रकट करता है और मस्तिष्क में ताऊ (एनएफटी) के न्यूरोफिब्रिलरी टेंगल्स।

पिछले दशक के दौरान, दवा कंपनियों द्वारा अल्जाइमर रोग के रोगियों के मस्तिष्क से β-एमाइलॉइड पेप्टाइड (Aβ) के टुकड़ों को खत्म करने के उद्देश्य से कई प्रयास किए गए हैं:

Aβ एंटीजन (सक्रिय टीकाकरण): रोगियों को एक ही एंटीजन के इंजेक्शन मिलते हैं;
एंटी-एबी एंटीबॉडी (निष्क्रिय टीकाकरण): मोनोक्लोनल एंटीबॉडी (एमएबी) का उपयोग β-एमिलॉयड पेप्टाइड्स (घुलनशील, जमा, ओलिगोमेरिक) के विभिन्न हिस्सों के खिलाफ किया जाता है।

ट्रांसजेनिक चूहों में β-amyloid के संचय में कमी लाने में सक्षम था, जिसने एपीपी प्रोटीन (एमिलॉयड प्रीकर्सर प्रोटीन) के अग्रदूत की अधिकता विकसित की।

इसके अलावा पशु मॉडल में, यह दिखाया गया है कि टीकों के प्रशासन और निष्क्रिय इम्यूनोथेरेपी (एक शब्द का उपयोग तब किया जाता है जब विशिष्ट सक्रिय प्रभावकारी प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सीधे रोगी को संक्रमित किया जाता है, और जीव में प्रेरित या विस्तारित नहीं किया जाता है), जिससे सुधार हुआ। अमाइलॉइड पट्टिका जमा की निकासी में वृद्धि के साथ संज्ञानात्मक प्रदर्शन का।

ध्यान दें। क्लीयरेंस, फार्माकोलॉजी में, प्लाज्मा की आभासी मात्रा को इंगित करता है जो समय की इकाई में एक निश्चित पदार्थ "x" से शुद्ध होता है।

मस्तिष्क इमेजिंग (विशेष रूप से पॉज़िट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी, पीईटी के साथ) द्वारा प्राप्त अध्ययनों से पता चला है कि एंटी-एबी एंटीबॉडी के साथ निष्क्रिय इम्यूनोथेरेपी के नैदानिक परीक्षणों में प्रतिभागियों के बीच, 18 महीने की चिकित्सा के बाद एमिलॉयड लिगैंड्स में कमी आई थी।इसने अल्जाइमर रोगियों के दिमाग में प्लाक-जमा या घुलनशील β-amyloid की मात्रा को कम करने की संभावित क्षमता का सुझाव दिया।

आज तक, एंटीबॉडी के एक प्रकार की पहचान करना जो अल्जाइमर रोग की विशेषता वाले अमाइलॉइड के संचय को समाप्त करने में सक्षम है, लेकिन कुछ साइड इफेक्ट के साथ, पीछा करने का लक्ष्य बना हुआ है।

अल्जाइमर रोग के लिए इम्यूनोथेरेपी

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जहां तक चिकित्सीय पहलू का संबंध है, निम्नलिखित प्रतिष्ठित हैं:

सक्रिय इम्यूनोथेरेपी: एबी प्रोटीन के खिलाफ प्रत्यक्ष एंटीबॉडी प्रतिक्रिया प्राप्त करने के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली को उत्तेजित करना शामिल है। दूसरे शब्दों में, यह अल्जाइमर रोग के लिए एक टीका है।
निष्क्रिय इम्यूनोथेरेपी: जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, इसमें पहले से ही स्थापित एंटी-एमिलॉइड एंटीबॉडी की शुरूआत शामिल है, जिसका उद्देश्य Aβ सजीले टुकड़े के गठन को रोकना या उनके उन्मूलन को बढ़ाना है।

जैसे - जैसे हमारी उम्र बढ़ती है। इसके अलावा, यह देखा गया कि यह स्मृति हानि अमाइलॉइड प्रोटीन जमा से जुड़ी नहीं थी।

इन कारणों से, अल्जाइमर रोग में एक नए टीके के लिए एक रणनीति का विकास अनुसंधान के क्षेत्र में एक विशाल और निरंतर विकसित क्षेत्र का प्रतिनिधित्व करता है। हालांकि, ज्यादातर मामलों में अपनाए गए दृष्टिकोण का उद्देश्य "बी कोशिकाओं की सक्रियता" है। सक्रिय टीकाकरण के माध्यम से) और फिर विशिष्ट एंटीबॉडी का उत्पादन (निष्क्रिय टीकाकरण का उपयोग करके)।

पशु परीक्षण से मिली सकारात्मक प्रतिक्रिया को देखते हुए अल्जाइमर रोग के रोगियों में टीकों का परीक्षण भी शुरू हो गया है। AN1792 के रूप में जाना जाने वाला टीका, एक या अधिक खुराक के साथ इलाज किए गए हल्के से मध्यम मनोभ्रंश वाले रोगियों के नमूने में इस्तेमाल किया गया था। पहला अवलोकन एक परिवर्तनशील एंटीबॉडी प्रतिक्रिया की खोज थी, जिसमें इनमें से कुछ रोगियों ने एंटीजन के खिलाफ सराहनीय परिणाम विकसित नहीं किए थे। इस कारण से, नैदानिक परीक्षण के आधे रास्ते में, एक सहायक, क्यूएस -21, को जोड़ने के क्रम में वैक्सीन के प्रति प्रतिक्रिया बढ़ाएं। नैदानिक विकास के चरण I में, रोगियों के एक महत्वपूर्ण अनुपात ने Aβ के खिलाफ एंटीबॉडी का उत्पादन किया, हालांकि विभिन्न टाइटर्स के साथ, और कोई प्रतिकूल घटना नहीं हुई।

दुर्भाग्य से, द्वितीय चरण के दौरान 2001 में इस अध्ययन की सफलता के बाद, रोगियों के एक समूह (6%) में सड़न रोकनेवाला मेनिंगोएन्सेफालोपैथी (टीके के लिए केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की एक भड़काऊ प्रतिक्रिया) के विकास के बाद, नैदानिक परीक्षण रोक दिया गया था।

चरण-द्वितीय नैदानिक परीक्षण के दौरान एन्सेफलाइटिस के मामलों के लिए परीक्षण की प्रारंभिक समाप्ति के बावजूद, शोधकर्ताओं ने अध्ययन में नामांकित रोगियों की निगरानी करना जारी रखा, जो आशाजनक परिणामों के साथ उनकी एंटीबॉडी प्रतिक्रिया को मापते हैं।

संज्ञानात्मक कार्य का आकलन करने के लिए परीक्षणों के साथ प्रतिरक्षित रोगियों के अनुवर्ती परीक्षण से पता चला है कि वैक्सीन के प्रति एंटीबॉडी प्रतिक्रिया के विकास के बाद के वर्ष में, रोगियों ने उन रोगियों की तुलना में कम संज्ञानात्मक गिरावट का प्रदर्शन किया जिनमें एंटीबॉडी की कोई पता लगाने योग्य मात्रा मौजूद नहीं थी। , इनमें से कुछ रोगी , प्रारंभिक उपचार के बाद, जिसे बाद में निलंबित कर दिया गया था, ने बाद के वर्षों में एक निश्चित स्थिरता दिखाई, यह दर्शाता है कि संभावित प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के बावजूद, इम्यूनोथेरेप्यूटिक दृष्टिकोण अभी भी फायदेमंद साबित हो सकता है। अंत में, पोस्टमार्टम बायोप्सी के परिणामों से पता चला कि कुछ रोगियों में कम Aβ जमाव का संकेत था, साथ ही कई कॉर्टिकल क्षेत्रों में पट्टिका के जमाव में महत्वपूर्ण कमी आई। अवशिष्ट सजीले टुकड़े ने माइक्रोग्लिया फागोसाइटोसिस का सुझाव देते हुए एक विशेष रूप दिखाया।

सक्रिय टीकाकरण (टीके के प्रतिकूल प्रभावों के लिए जिम्मेदार), जबकि अमाइलॉइड जमा पर प्रभावकारिता से जुड़ी महत्वपूर्ण जैविक गतिविधियों को बनाए रखना।
किए गए विभिन्न नैदानिक परीक्षणों में कम टीके प्रतिक्रिया के कारण, और विभिन्न टी सेल पर निर्भर दुष्प्रभावों की शुरुआत के कारण, कई वैज्ञानिकों ने एंटी-एमिलॉइड मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के साथ निष्क्रिय इम्यूनोथेरेपी उपचार का मूल्यांकन करना शुरू कर दिया है।
अल्जाइमर रोग के लिए पशु मॉडल पर किए गए पहले अध्ययनों से पता चला है कि एंटी-एमिलॉयड एंटीबॉडी के इंट्राक्रैनील प्रशासन के बाद, एमिलॉयड संचय में और माइक्रोग्लिया (कोशिकाएं, जो न्यूरॉन्स के साथ, तंत्रिका तंत्र का गठन करती हैं) की सक्रियता में परिवर्तन देखे जा सकते हैं। काफी तेजी से समय। उदाहरण के लिए, यह देखा गया कि एक हफ्ते में, जहां एंटीबॉडी का प्रशासन किया गया था, वहां मस्तिष्क क्षेत्र थे जो एमिलॉयड और मुक्त एंटीबॉडी के संचय के "साफ" थे।
अमाइलॉइड जमा वाले जानवरों में निष्क्रिय इम्यूनोथेरेपी की प्रभावकारिता, जिसमें एंटीबॉडी का प्रणालीगत प्रशासन किया गया था, बाद में सत्यापित किया गया था। इन जानवरों को "18-22 महीने की उम्र में प्रणालीगत प्रशासन दिया गया था, जो मनुष्यों में 65-75 साल की उम्र से मेल खाती है। नियंत्रित जानवरों की तुलना में 90% की कॉम्पैक्ट प्लेक की कमी देखी गई थी। जिन्हें नियंत्रण एंटीबॉडी दिया गया था। बजाय।
हालांकि, इस प्रयोग पर पहली रिपोर्ट से पता चला है कि निष्क्रिय इम्यूनोथेरेपी कम उम्र में अमाइलॉइड जमा वाले जानवरों में सूक्ष्म रक्तस्राव का कारण बन सकती है। हालांकि, यहां तक कि जिन जानवरों ने बाद में इस प्रतिकूल प्रभाव का अनुभव किया, उन्होंने स्मृति वसूली के संबंध में कुछ लाभ दिखाए।
सूक्ष्म रक्तस्राव के प्रतिकूल प्रभाव को कम करने के लिए, एंटीबॉडी को उपयुक्त एंजाइमेटिक डिग्लाइकोसिलेशन तकनीकों के साथ संशोधित किया गया था।

जाहिर है, सक्रिय टीकाकरण से जुड़ी समस्याओं ने कई दवा कंपनियों को β-एमाइलॉइड प्रोटीन के खिलाफ मोनोक्लोनल एंटीबॉडी का उपयोग करके अपने नैदानिक अध्ययनों को उन्मुख करने के लिए प्रेरित किया है। इन एंटीबॉडी में बापीनुज़िमैब (एएबी-001) शामिल है, जिसका रोगियों पर दो महत्वपूर्ण नैदानिक अध्ययनों में परीक्षण किया गया है। मध्यम अल्जाइमर।

Bapineuzimab एक पुनः संयोजक Aβ मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है जो Aβ (AAB-001) के एन टर्मिनस के खिलाफ निर्देशित होता है, जिसे अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है। AAB-001 एंटीबॉडी, M3D6 माउस मोनोक्लोनल एंटीबॉडी का एक मानवकृत संस्करण है, जो Aβ के N छोर पर पहले 8 अमीनो एसिड के खिलाफ निर्देशित होता है, जिसे AD के माउस मॉडल में एमाइलॉयड सजीले टुकड़े को कम करने के लिए दिखाया गया है।

वर्तमान में, सक्रिय टीकों की दूसरी पीढ़ी ने AD रोगियों के मस्तिष्क में एक अच्छा सुरक्षा प्रोफ़ाइल और Aβ पेप्टाइड्स की संभावित निकासी के संकेत दिखाए हैं, लेकिन इन परिणामों की जांच की आवश्यकता है। सक्रिय Aβ इम्युनोथैरेपी नैदानिक परीक्षणों में हैं। CAD106, ACC- 001 और एफ़िटोप AD02) और निष्क्रिय एंटी-एβ इम्युनोथैरेपीज़ (गेंटेनरुमाब और क्रेनेज़ुमैब) शामिल हैं।

इस्तेमाल किए गए स्रोत

पृष्ठभूमि पेपर अल्जाइमर रोग और अन्य मनोभ्रंश, बी. दुथे, पीएच.डी; एस तन्ना (20 फरवरी 2013 अपडेट 2004 बीपी 6.11 6.11 पर, यूरोप और विश्व के लिए प्राथमिकता दवाएं "नवाचार के लिए एक सार्वजनिक स्वास्थ्य दृष्टिकोण"